È la principale chiesa della città e mantiene la denominazione alla greca di “chiesa grande”. Sorge sul luogo di due precedenti edifici, rispettivamente del XIV e XVI secolo. Nonostante la mancanza di fonti e di documenti è possibile comunque fissarne la costruzione alla fine del XVIII secolo.
La facciata si presenta di grandi proporzioni con un andamento mistilineo. Le estremità laterali prima di flettersi all’indietro, accennano ad un motivo a mezzaluna dove è concentrata una sezione decorativa estremamente elaborata.
L’interno, a croce latina, presenta tre navate con copertura alla leccese ed impostate su solidi pilastri. Di rilevante importanza artistica sono i due altari delle testate del transetto ed il Maggiore, tutti scolpiti in pietra leccese da Emanuele Orfano e dipinti mano. Il Maggiore è sormontato dalla statua della Madonna della Misericordia e da quelle degli apostoli Pietro e Paolo; nel presbiterio sono situati inoltre il coro ligneo a 80 stalli e un organo a canne, tutte opere settecentesche.
Nel braccio destro del transetto vi è la cappella del Sacramento, rivestita di marmi policromi, opera del marmoraro napoletano Domenico d’Aloia. Sulle pareti laterali sono conservati due ovali dipinti da Oronzo Tiso: la Madonna col Bambino e San Gaetano di Thiene in uno, e San Francesco da Paola nell’altro. Tra le altre pitture presenti nel Duomo, di un certo rilievo artistico sono:
l’Ultima Cena, opera del maestro napoletano Francesco Palumbo;
l’ovale collocato sull’altare di San Nicola che raffigura la “Vergine con il Bambino e Sant’Agostino”, opera del pittore napoletano Pietro Bardellino;
la tela della “Gloria di San Nicola”, sempre opera del Bardellino e ridipinta nel 1858 da Raffaele Salines;
le opere del pittore Saverio Lillo raffiguranti la “Predicazione di San Giusto”, il “Martirio di Sant’Oronzo”, le due tele collocate nella cappella del Sacro Cuore raffiguranti la “Visitazione della Vergine a Santa Elisabetta” e “l’Annunciazione della Vergine”, la tela dipinta nel 1777 che raffigura “San Nicola che abbatte il cipresso di Diana”;
la tela di Giovanni Grassi, datata 1841, raffigurante “San Nicola che rapisce Adeodato”.